Eiwitmotortjes die ons genoom ordenen en vormgeven door lussen te maken in DNA, blijken van richting te kunnen veranderen. Dat tonen onderzoekers uit Delft, Wenen en Lausanne aan. Daarmee lossen ze een raadsel op dat was ontstaan over deze zogeheten SMC-motoren.
In onze cellen vind je zogeheten SMC-motoren, die lussen trekken in het DNA, ons genetische materiaal. Daardoor verandert het DNA van een lange, rommelige sliert in een kleinere, compacte kluwen, toonden onderzoekers aan in 2018. SMC staat voor Structural Maintenance of Chromosomes, structureel onderhoud van chromosomen). Cellen kunnen met deze lussen ook bepaalde delen van het DNA met elkaar verbinden. Daarmee wordt aangegeven welke genen uitgelezen moeten worden, voor de productie van eiwitten in de cel.
Deze SMC-motortjes, die bestaan uit een aantal eiwit-onderdelen, bleken eerder al heel belangrijk. ‘Zonder krijg je geen celdeling en dus geen groei en geen leven’, vertelt biofysicus Roman Barth, voormalig promovendus bij het Cees Dekker Lab van de TU Delft, en nu verbonden aan de Universiteit van Washington. Tijdens een Zoom-gesprek demonstreert hij de werking van de eiwitmachientjes door lussen te vouwen in een zwarte kabel. ‘Sinds ik aan DNA werk is een kabel mijn favoriete hulpmiddel om mijn onderzoek uit te leggen’, vertelt hij.

‘Soms ontwikkelen het lichaam en het brein zich in een andere richting’
Wat voor effect hebben genderrollen op transgender personen? Medisch psycholoog Baudewijntje Kreukels bestudeert het brein, gender en geslacht.
Met een internationale groep collega’s onderzocht Barth hoe bepaalde SMC-motortjes – er bestaan verschillende varianten – lussen trekken. Door aan te tonen dat de eiwitmotortjes een soort versnellingsbak hebben, en dus van richting kunnen veranderen, halen ze het heersende idee over eenrichtingsmotortjes onderuit. Hun resultaten verschenen in het vakblad Cell.
Verwarring
Een SMC-motortje maakt een lus door twee punten op het genoom met elkaar te verbinden, om aan te geven dat de genen in de lus tussen die twee punten uitgelezen moeten worden. Als het motortje daarmee begint, weet het niet vanzelf waar het moet beginnen. Het pakt simpelweg een willekeurig stuk DNA vast en begint daar een lus te trekken totdat hij een van de twee punten tegenkomt. Vervolgens gaat hij op zoek naar het andere punt. Maar met deze strategie zou het machientje ook rechtsomkeert moeten kunnen maken, om de DNA-streng in beide richtingen af te kunnen zoeken.
Dat leidde tot verwarring onder wetenschappers, omdat eerder onderzoek erop leek te wijzen dat SMC-motoren maar in één richting kunnen bewegen. Tegelijkertijd was er onderzoek waarin de eiwitmachinetjes lussen leken te maken door aan twee kanten van het DNA tegelijk te trekken. ‘Zo ontstond het idee dat er misschien twee motortjes zijn die samenwerken, en elk aan een kant aan het trekken zijn’, vertelt Barth.
Maar nieuw onderzoek liet zien dat het er toch echt maar één machinetje per lus is. ‘Toen waren mensen in de war’, zegt Barth. ‘Daarom besloten we een nieuw experiment te ontwerpen om te kijken wat er precies gebeurt.’
Mini-genoompje
Om de werking van dit minuscule motortje te bestuderen bevestigden de onderzoekers een stuk DNA van een paar duizendste millimeter lang om een glasplaatje. ‘Dat diende als een soort mini-genoompje waar een SMC-motor mee kan werken’, legt Barth uit. Vervolgens plaatsten ze daar een SMC-motortje op, waarbij ze de eiwitten voorzien hadden van een fluorescerende stof, zodat ze oplichten. Dat deden ze ook met het DNA-sliertje. Zo konden ze met geavanceerde microscopen losse SMC-eiwitten onderscheiden, en volgen waar het eiwitmachinetje op het DNA zat, en wat er met het DNA gebeurde.
Ze zagen hoe het eiwitmotortje een lus trok door aan het ene uiteinde van het DNA te trekken, even stopte en soms daarna verder ging door aan het andere uiteinde van de lus te trekken. ‘We zagen het eiwitmachinetje dus eerst de ene kant op bewegen over het DNA, en daarna de andere kant op’, vertelt Barth.
Versnellingsbak
De onderzoekers ontdekten ook dat dit te maken heeft met een deel van het SMC-motortje. ‘Deze eiwitmachinetjes bestaan uit vijf eiwit-onderdelen waarvan vier stabiel aan elkaar vast blijven zitten’, vertelt Barth. ‘Het vijfde, dat heet NIPBL, laat af en toe los. Zodra dat gebeurt, stopt het machinetje met werken. De lus blijft bestaan, maar hij wordt niet meer groter.’ Zodra NIPBL eiwit er weer op klikt, gaat het groeien van de lus door, maar soms in de andere richting. Alsof dit onderdeel de versnellingspook is, die het motortje in z’n achteruit zet.

‘We weten niet precies hoe dat komt. Maar we denken dat als het machinetje stopt, dat er dan er genoeg ruimte is voor de DNA-uiteinden om een beetje te bewegen en zelfs om te draaien’, zegt Barth. ‘Zodra het machinetje dan weer verder gaat, begint hij aan het andere uiteinde te trekken en gaat hij de andere kant op.’
Door dit onderzoek zijn wetenschappers weer een stapje dichterbij het begrijpen van de werking van de SMC-motoren. Daarmee hopen ze uiteindelijk te kunnen achterhalen wat er misgaat bij ziektes die geassocieerd zijn met deze eiwitmotortjes, zoals sommige vormen van kanker en neurodegeneratieve aandoeningen. Het Cornelia de Lange-syndroom is bijvoorbeeld een ernstige groei- en ontwikkelingsstoornis die verband houdt met verkeerd functionerende SMC-motoren tijdens de ontwikkeling.