Muizen met twee biologische vaders hebben kindertijd overleefd

Voor het eerst is het onderzoekers gelukt muizen met twee biologische vaders het volwassen stadium te laten bereiken – maar we zijn nog mijlenver verwijderd van een menselijk equivalent.

Voor het eerst hebben muizen met twee biologische vaders de kindertijd overleefd en het volwassen stadium bereikt. Om dit klaar te spelen, hebben wetenschappers uitgebreid gebruik moeten maken van genetische modificatie. Er is nog een lange weg te gaan voordat iets vergelijkbaars bij mensen kan worden gedaan.

Er zijn al eerder zoogdieren geboren met twee ouders van hetzelfde geslacht: in 2004 werden muizen met twee moeders geboren. Hoewel de muisjes opvallend klein waren, leefden ze langer dan gemiddeld. Het bleek echter lastiger om muizen met twee vaders op de wereld te zetten.

LEES OOK

Kan dna-onderzoek naar dierentuindieren de wilde Aziatische olifant redden?

Wat zegt het bloed van Aziatische olifanten in dierentuinen over hun wilde soortgenoten, en hoe kan hun dna bijdragen aan het voortbestaan van de soor ...

In 2018 rapporteerde een team onder leiding van ontwikkelingsbioloog Zhi-kun Li van de Chinese Academie van Wetenschappen in Beijing over de geboorte van twaalf muizen met twee vaders. Maar deze muizen waren niet gezond en geen van hen overleefde de kindertijd. Nu heeft datzelfde team het klaargespeeld om muizen ter wereld te brengen die wél bleven leven tot ze volgroeid waren. Ze leefden alleen niet zo lang als gemiddeld en waren ook niet vruchtbaar. De onderzoekers publiceerden hun resultaten in het wetenschappelijk tijdschrift Cell Stem Cell.

Mogelijk is dit team niet het enige dat deze prestatie geleverd heeft. In 2023 maakte een Japans team de geboorte bekend van zeven muizen die waren geboren met twee vaders. Deze muizen waren ogenschijnlijk gezond, maar we weten niet of ze hun kindertijd hebben overleefd.

Receptenboek

Waarom is het zo moeilijk om zoogdieren te ontwikkelen met twee vaders? En kunnen we dit op een dag ook doen bij mensen, waardoor twee mannen samen kinderen kunnen krijgen die een genetische mix zijn van hen allebei?

Op die eerste vraag is een duidelijk antwoord te geven: dit heeft te maken met het fenomeen ‘genomische inprenting’. De genen in onze cellen bevatten codes op basis waarvan die cellen allerlei eiwitten kunnen maken. Je wilt echter niet dat er bijvoorbeeld spiereiwitten worden gemaakt in een hersencel. Daarom specialiseren cellen zich, waarbij onnodige genen uitgezet worden.

Een van de manieren waarop cellen dit doen, is het toevoegen van chemische labels aan het DNA. Stel je voor dat ons genoom – het geheel aan genetisch materiaal in ons lichaam – een soort receptenboek is. Die chemische labels zijn dan een soort post-its die zeggen: ‘Maak dit recept niet.’ Wanneer zulke instructies worden toegevoegd of weggehaald, is er sprake van een zogenaamde epigenetische verandering. Het DNA zelf verandert hierbij niet.

Dit proces vindt ook plaats in ei- en spermacellen, maar in eicellen worden andere genen uitgezet dan in spermacellen. Het specifieke patroon van activering en deactivering dat hierdoor ontstaat heet genomische inprenting. Als je het DNA van twee mannetjes of twee vrouwtjes zomaar bij elkaar voegt, zal het embryo dat ontstaat zich daardoor niet normaal ontwikkelen: sommige genen staan uit die aan zouden moeten staan en andersom.

Geslachtenstrijd

Biologen denken dat inprenting een gevolg is van een evolutionaire strijd tussen de geslachten. Mannetjes zetten genen uit die de groei van hun nageslacht inperken. Dat zou echter resulteren in kinderen die al voor de geboorte zo groot zijn dat ze de vrouwtjes kunnen schaden. Vrouwtjes zetten daarom juist genen uit die de groei van een foetus stimuleren.

Om dieren te laten groeien met twee ouders van hetzelfde geslacht, moeten de man-vrouw-inprentingspatronen gereconstrueerd worden. In het geval van twee biologische mannetjes moeten dus de patronen van de ‘ontbrekende’ vrouwtjes worden gereconstrueerd. Het nabootsen van deze vrouwtjespatronen vereist meer veranderingen dan het nabootsen van die van mannetjes. Daarom is het moeilijker om zoogdieren te ontwikkelen met twee vaders dan met twee moeders.

Ontwikkelingsbioloog Katsuhiko Hayashi van de Kyushu-universiteit in Japan speelde dit toch klaar, door mannetjescellen te gebruiken die op natuurlijke wijze hun Y-chromosoom hadden verloren. Daar maakte hij eicellen van, waarbij hij het inprentingspatroon opnieuw instelde zodat het overeenkwam met het gebruikelijke patroon in eicellen. Vervolgens bevruchtte hij de cellen met sperma.

In 2023 maakte Hayashi de geboorte van zeven schijnbaar gezonde muizen bekend. New Scientist heeft hem gevraagd of de muizen het ook overleefden tot ze volgroeid waren, maar daar is vooralsnog geen reactie op gekomen.

Pagina’s uitscheuren

Li gooide het over een andere boeg. Met behulp van genetische modificatie schakelde hij sommige genen die bij het inprentingsproces betrokken zijn volledig uit – alsof je hele pagina’s uit het receptenboek scheurt in plaats van dat je post-its toevoegt. Om muizen te verkrijgen met twee vaders die hun kindertijd konden overleven, moest zijn team twintig genen uitschakelen – ter vergelijking: bij twee moeders zijn dat er maar drie.

Toch bleek zelfs dit niet genoeg om compleet normaal nageslacht te creëren. ‘Ik moet eerlijk bekennen dat deze muizen niet volledig gezond waren’, zegt Li. ‘Waarschijnlijk kan het uitschakelen van extra inprentingsgenen, naast de twintig die wij hebben aangepakt, bijdragen aan het verbeteren van de gezondheid van de muizen.’

Bovendien moesten de biologen om de muizen te creëren ook embryo’s uit eicellen ontwikkelen en op meerdere momenten embryonale stamcellen van de muizen verzamelen.

Stap naar de mens

Tot slot de vraag of mensen ooit op deze manier kinderen zouden kunnen krijgen. ‘Op dit moment is het ondenkbaar om Li’s methode te vertalen van muizen naar mensen’, zegt bioloog Christophe Galichet van het Sainsbury Wellcome Centre in het Verenigd Koninkrijk. Maar de resultaten zijn desondanks waardevol, zegt hij.

De resultaten ondersteunen onder andere het idee dat genetische inprenting het gevolg is van een geslachtenstrijd. Li’s team kwam er namelijk achter dat de muizen met twee vaders uitzonderlijk snel groeiden en afwijkingen vertoonden die te maken hadden met organen die te ver doorgroeiden.

Maar als het doel is om twee mannen een mogelijkheid te bieden om met behulp van een draagmoeder kinderen te krijgen die genetisch verwant zijn aan hen allebei, dan is de aanpak van Hayashi veelbelovender. Daar komt namelijk geen genetische modificatie aan te pas. Dat gezegd hebbende, essentiële stappen in dat proces kunnen nog niet bij mensen plaatsvinden. We zijn dus nog mijlenver verwijderd van kinderen met twee biologische vaders.