Les Ulis (F) – Franse onderzoekers zijn een nieuwe klasse van cholesterolverlagende medicijnen op het spoor: SCAP-liganden.


Grote hoeveelheden cholesterol in het bloed, vooral als die gebonden zijn aan ‘low-density’ lipoproteïnedeeltjes (LDL), leiden tot atherosclerose en mogelijk tot hartziekten en beroerten. De meest doeltreffende geneesmiddelen tegen verhoogde cholesterol in het bloed zijn statinen. Als het echter aan de Franse onderzoeker Thierry Grand-Perret van farmagigant GlaxoSmithKline ligt, krijgen de statinen over enige jaren stevige concurrentie van SCAP-liganden. Die zijn in muizen net zo efficiënt als statinen, hoewel ze de concentratie aan cholesterol in het bloed verlagen volgens een geheel ander moleculair proces. Bovendien zouden ze niet de bijwerkingen vertonen waarmee sommige gebruikers van statinen te kampen hebben.
We hebben cholesterol nodig. Het is een essentieel bestanddeel van de celmembranen. Te veel cholesterol in het bloed doet de bloedvaten echter dichtslibben. Cholesterol wordt gedeeltelijk aangemaakt door de lichaamscellen zelf en gedeeltelijk opgenomen vanuit de bloedstroom. Bij dat laatste proces speelt het LDL-receptoreiwit een belangrijke rol. Dit eiwit ligt op de celmembraan en maakt contact met LDL-deeltjes alvorens ze door de cel worden opgenomen. Statinen verhinderen de aanmaak van cholesterol door de cellen zelf, door het enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMGCoA)-reductase te blokkeren. Dit eiwit zorgt in de biochemische reactieketen voor het aanmaken van cholesterol. Als de interne productie wegvalt, blijft er voor de cellen niks anders over dan hun cholesterol uit het bloed te halen.
De componenten die Grand-Perret beschrijft in Nature Medicine van december 2001, werken volgens een ander mechanisme: ze reageren met het eiwitcomplex SCAP-SREBP. Dit eiwitkoppel functioneert als een interne detector die continu het cholesterolgehalte in de cel meet. Is er te weinig cholesterol, dan activeren de SCAP-SREBP-eiwitten de productie van nieuwe LDL-receptoreiwitten en kan de cel meer LDL-deeltjes uit het bloed opnemen. Is er voldoende cholesterol in de cel, dan stopt de productie van de receptor. Als de SCAP-SREBP-eiwitten binden met de moleculen die Grand-Pernet heeft ontworpen, dan blijft de productie van LDL-receptoren op volle toeren draaien. De cellen vangen dan de overmaat cholesterol uit het bloed weg.
Daniel Rader van de Universiteit van Pennsylvania noemt in hetzelfde tijdschrift de resultaten van Grand-Perret bemoedigend, maar hij waarschuwt toch voor mogelijke gevaren. Zo slaan muizen met een genetisch gewijzigd SCAP-eiwit een overmaat aan cholesterol op in hun lever, en dat kan eveneens een ongewenst nevenverschijnsel zijn van de SCAP-liganden.
Volgens Rader zitten er overigens nog enkele andere veelbelovende concurrenten voor statinen in de pijplijn. Onderzoekers trachten onder meer de absorptie van cholesterol vanuit het darmkanaal te verminderen en de uitscheiding van cholesterol door de lever en de gal naar het darmkanaal te verhogen.
De markt van de cholesterolverlagende medicijnen barst overigens uit zijn voegen. Het therapeutische succes van de statinen leidde er recent toe dat het Amerikaanse ‘Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults’ nieuwe richtlijnen opstelde. Het panel is ervan overtuigd dat meer patiënten baat hebben bij een medische behandeling die de cholesterolwaarde in het bloed verlaagt. Volgens de richtlijnen zouden alleen al in de VS 36 miljoen mensen in aanmerking komen.

Peter Raeymaekers>