Het verwijderen van een klein stukje DNA in hersencellen van muizen vermindert de vorming van eiwitplaques die karakteristiek zijn voor alzheimer.
Het wegknippen van een klein deel van een gen in hersencellen kan mogelijk de voortgang van de ziekte van Alzheimer afremmen, of zelfs het ontstaan van de ziekte vertragen. Bij muizen vermindert deze methode de vorming van amyloïde plaques, de eiwitklonteringen in de hersenen van alzheimerpatiënten. Dat ontdekte patholoog Brent Aulston van de Universiteit van Californië, San Diego, met zijn team. In november presenteerde Aulston de bevindingen bij een bijeenkomst van de Society for Neuroscience in San Diego.
Amyloïde-gen
De onderzoekers gebruikten voor hun werk de precieze DNA-bewerkingsmethode CRISPR. Eerdere pogingen om CRISPR te gebruiken bij neurodegeneratieve ziektes waren gericht op het verwijderen van DNA dat betrokken was bij het ontstaan van die ziektes. Maar dat kan negatieve gevolgen hebben. Het APP-gen bevat bijvoorebeeld een blauwdruk voor het maken van het zogenoemde amyloid precursor protein, een eiwit dat voorkomt in de zenuwverbindingen van het brein, en ook in de amyloïde plaques van alzheimer. Muizen zonder een werkend APP-gen ontwikkelen dan wel geen plaques, maar ze lijden ook aan ontstekingen in het brein, ze hebben cognitieve achterstanden en minder zenuwcellen in de hersenen.
Simon van Gaal: ‘Te veel stress voor een topprestatie is niet goed, te weinig opwinding ook niet’
Wetenschappers van de Universiteit van Amsterdam hebben in kaart gebracht wat de optimale stand van het brein is om zo goed m ...
‘APP doet dus een heleboel goede dingen. We wilden het niet helemaal weghalen’, zegt Aulston. Daarom koos hij voor een voorzichtigere aanpak. ‘We vernielen geen compleet gen. We halen alleen maar een klein stukje weg.’ Dat stukje ligt achterin het APP-gen. Wanneer het in de cel tot uiting komt, zet het een kettingreactie in gang, waardoor de amyloïde plaques ontstaan.
Genbewerking
De onderzoekers gebruikten CRISPR om alleen dit stukje DNA weg te halen uit het brein van vier muizen van anderhalve maand oud. Vier andere muizen dienden als controlegroep. Zij kregen een niet-werkende CRISPR-behandeling, die geen enkel DNA wegknipte. Alle muizen waren genetisch gemodificeerd zodat ze rond twee maanden alzheimersymptomen ontwikkelden.
Na tweeënhalve maand werden de muizen gedood, en bekeken de onderzoekers hun hersenen. Muizen waarvan het stukje APP-gen was verwijderd, hadden 44 procent minder plaques dan muizen in de controlegroep. Ook de hoeveelheid ontsteking-veroorzakende eiwitten was gedaald, met 40 procent.
Mentale vaardigheden
‘Als je dat naar mensen vertaalt, wordt dat heel interessant’, zegt Aulston. Zijn team heeft vervolgproeven gedaan, waarbij de muizen langer werden geobserveerd, soms tot wel een jaar. Daarbij zagen ze vergelijkbare resultaten. Bovendien had de therapie geen bijwerkingen.
In toekomstige experimenten willen de onderzoekers testen of de CRISPR-behandeling ook de cognitieve vaardigheden verbetert. Dat is een belangrijke stap: veel medicijnen tegen de vorming van amyloïde plaques zijn na aanvankelijk succesvolle experimenten niet toegelaten, omdat ze de achteruitgang van die vaardigheden niet vertraagden.
Bloedhersenbarrière
Er zijn altijd uitdagingen verbonden aan CRISPR. Het kan moeilijk zijn om de behandeling door te laten dringen tot hersencellen, omdat die worden afgeschermd door de bloedhersenbarrière. Deze beschermende laag scheidt de hersencellen van invloeden van buitenaf. Op die manier houdt het schadelijke chemicaliën en ziekteverwekkers buiten de deur, maar helaas geldt dat ook voor medicijnen. Daarom moet er nog een manier worden gevonden om de therapie over de bloedhersenbarrière heen, de hersencellen in te krijgen, zegt neurobioloog Jacques Tremblay van de Laval-universiteit in Canada.
Om dat probleem te omzeilen, verpakten Aulston en zijn collega’s de CRISPR- behandeling in een ongevaarlijk virus: een zogeheten AAV (adeno-associated virus). Dat virus kan de bloedhersenbarrière bij muizen oversteken. ‘Er zijn veel onderzoeken met AAVs bij mensen, en daarom hebben we voor deze manier gekozen’, zegt Aulston.
De onderzoekers schatten dat ze zo ongeveer de helft van de hersencellen van hun muizen hebben kunnen behandelen. Ze proberen dat aandeel te verhogen, zodat de behandeling effectief genoeg wordt om in de praktijk te gebruiken.
