Menselijke immuuncellen die genetisch bewerkt zijn zodat ze actiever kanker bestrijden, hebben tumoren in muizen vernietigd.

Onderzoekers hebben menselijke T-cellen, witte bloedcellen die een rol spelen bij de afweer, genetisch gemanipuleerd om actiever kanker te bestrijden. Met deze aangepaste T-cellen is het gelukt om menselijke tumoren in proefmuizen klein te krijgen.

In proeven met mensen zijn genetisch gemodificeerde immuuncellen tot nog toe niet effectief gebleken tegen solide tumoren. Deze nieuwe cellen zijn mogelijk beter in staat om de klus te klaren.

Simon van Gaal: ‘Te veel stress voor een topprestatie is niet goed, te weinig opwinding ook niet’
LEES OOK

Simon van Gaal: ‘Te veel stress voor een topprestatie is niet goed, te weinig opwinding ook niet’

Wetenschappers van de Universiteit van Amsterdam hebben in kaart gebracht wat de optimale stand van het brein is om zo goed m ...

Zo menselijk mogelijk

‘De proeven met muizen, die genetisch waren gemanipuleerd zodat hun immuunsysteem bestond uit menselijke cellen, benaderen het menselijke systeem zo dicht mogelijk,’ zegt farmaceutisch onderzoeker Stephen Hatfield van Northeastern University in Massachusetts. ’We hebben ontdekt dat we veel minder T-cellen kunnen gebruiken om bij dieren volledige tumorremissie (het verdwijnen van de tumor, red.) te krijgen.’

De onderzoekers publiceerden hun werk op de website BioRxiv. Het moet nog gecontroleerd worden door onafhankelijke experts.

Kankercellen aanvallen

Ons immuunsysteem slaagt er soms niet in om kankercellen te herkennen en aan te vallen. Maar het is wel mogelijk om immuuncellen uit het lichaam te halen en ze genetisch te modificeren, zodat ze de kanker wél aanvallen, en om ze vervolgens terug te brengen in het lichaam.

Deze gemanipuleerde T-cellen, bekend als CAR T-cellen, kunnen effectief zijn tegen kankers waarbij cellen in het bloed circuleren, zoals leukemie. Maar tot nog toe zijn CAR T-cellen nog niet effectief gebleken tegen solide tumoren, de veelvoorkomende kankertypes die groeien als vaste opeenhopingen van cellen.

Daarnaast zijn er nog andere problemen. CAR T-cellen kunnen bij patiënten ernstige reacties uitlokken. Bovendien maakt het feit dat de eigen cellen van elk individu moeten worden aangepast de behandelingen erg duur. Eén manier om deze problemen op te lossen, is door extra veranderingen aan te brengen in de genen van CAR T-cellen.

Kant-en-klare cellen

In 2015 werden voor het eerst van zulke genetisch gemodificeerde CAR T-cellen gebruikt om Layla, een meisje met leukemie, te behandelen. Daarbij werd genetische modificatie gebruikt om T-cellen van een donor te veranderen in kant-en-klare cellen die veilig zijn om iedereen te behandelen.

Maar de mogelijkheden om CAR T-cellen op die manier verder te verbeteren, leken beperkt. Hoe vaker het DNA van de cellen wordt doorgesneden tijden het bewerkingsproces, hoe groter het risico dat de verkeerde uiteinden worden samengevoegd en gevaarlijke mutaties veroorzaken.

Maar nu kan een nieuwere vorm van genetische modificatie, CRISPR, worden gebruikt om een enkele DNA-letter te veranderen zonder in het DNA te snijden. Daardoor kunnen er veel meer veranderingen worden aangebracht zonder extra risico. Vorig jaar werd een tiener, Alyssa, behandeld met CAR T-cellen waarbij met CRISPR vier DNA-letters waren veranderd (naast het toevoegen van het eiwit dat de tumor herkent).

Geen negatieve invloed

Nu hebben Hatfield en zijn collega’s dezelfde techniek gebruikt om zes DNA-letters in CAR T-cellen te veranderen. ’Zes is, denk ik, het meeste dat we ooit hebben gezien, en het lijkt geen negatieve invloed te hebben’, zegt onderzoeker Ryan Murray, ook van de Northeastern University.

Drie van de veranderingen helpen om donorcellen te veranderen in kant-en-klare-cellen. Door de andere drie bewerkingen kunnen de CAR T-cellen solide tumoren aanvallen.

In vaste tumoren zitten meestal hoge gehaltes aan TGF-beta en adenosine, stoffen die immuunactiviteit onderdrukken. Veel tumorcellen hebben daarnaast het eiwit PD-L1 op hun oppervlak, dat T-cellen vertelt dat ze hen met rust moeten laten.

Het team gebruikte de DNA-letterveranderingen om de receptoren op de CAR T-cellen voor adenosine en PD-L1 uit te schakelen. Om de TGF-beta receptor uit te schakelen, werkte die techniek niet. Daarvoor werd conventionele DNA-bewerking gebruikt.

In de proeven met muizen mochten solide menselijke tumoren een maand lang groeien voordat de CAR T-cellen werden geïnjecteerd. Bij acht muizen die werden behandeld met de CAR T-cellen krompen de tumoren en verdwenen ze binnen een paar weken. De tumoren bleven groeien bij onbehandelde muizen en bij muizen die CAR T-cellen kregen zonder de drie bewerkingen bedoeld om solide tumoren aan te pakken.

Minder bijwerkingen

Het team heeft ook ontdekt dat de CAR T-cellen met zes bewerkingen effectief zijn bij veel lagere doses dan standaard CAR T-cellen. Het geven van kleinere doses kan bijwerkingen verminderen, zegt Hatfield. ’Dat is een extra veiligheidscomponent.’  

Het team denkt dat er minder CAR T-cellen nodig zijn omdat ze minder worden onderdrukt door factoren zoals TGF-beta. Murray zegt dat de resultaten het bedrijf Beam Therapeutics, ook betrokken bij het onderzoek, hebben overtuigd om te onderzoeken hoe dit kan worden toegepast bij mensen. ’Ik denk dat dit werk echt de kracht van deze bewerkingstechniek voor solide tumoren laat zien.’

De succesvolle muizenproeven garanderen echter geen effectiviteit bij mensen. ’Experimenten met muizen met mensenweefsel bieden nuttige informatie, maar kunnen de menselijke ziekte niet volledig nabootsen, en dan met name aspecten die relevant zijn voor solide tumoren’, zegt gentherapie-onderzoeker Waseem Qasim van University College London, wiens team de cellen maakte die werden gebruikt om Layla en Alyssa te behandelen.