Nanomedicijnen leken het perfecte geneesmiddel. Minuscule bolletjes zouden ziektes zelf opsporen, binnendringen en van binnenuit vernietigen. Nu wordt het wel eens tijd om nanomedicijnen aan het werk te zien. Maar waar blijven ze?

Nanomedicijnen
Nanobolletjes lijken het ideale bezorgsysteem om medicijnen op precies de juiste plek te krijgen (Afbeelding: University of Nebraska)

Je zou ze lomp kunnen noemen, de medicijnen in ons nachtkastje. Alsof je met een kanon op een mug schiet. Slechts een deel van de dosis haalt het doel – de ontstoken teen, de tumor in de milt. De rest van het medicijn wordt ongebruikt afgebroken en afgevoerd. In het beste geval is dat deel nutteloos geweest. Soms is het ‘overtollige’ deel echter schadelijk, zoals bij chemotherapie, waar de medicijnen ook gezonde cellen omleggen.

Een jaar of tien geleden kwam de wetenschap met een goed idee om dat probleem aan te pakken. Dankzij de snelle opkomst van nanotechnologie en biotechnologie zou het op korte termijn mogelijk moeten zijn om medicijnen precies op de plaats van bestemming te bezorgen. De strategie was het medicijn in te pakken in ‘slimme’ nanobolletjes die exact het juiste lichaamsdeel weten te vinden. Daar aangekomen zou het bolletje opengaan en het medicijn afleveren.

Eiwitten met een januskop
LEES OOK
Eiwitten met een januskop

Nanomiddelen zouden ook het opsporen van tumoren een stuk eenvoudiger maken. Nanodeeltjes, bekleed met antilichamen, zouden zich koppelen aan ontspoorde cellen en dan een signaal afgeven dat met een scan eenvoudig is op te sporen.

Onderzoekers gingen aan de slag en zetten veelbelovende nanodeeltjes in elkaar die een werkzame stof konden vasthouden of opnemen. Aanvankelijk verliepen veel onderzoeken voorspoedig. De nanodeeltjes herkenden zieke cellen en bonden eraan – precies volgens het boekje. Dat optimisme leidde tot extreem hooggespannen verwachtingen, die niets minder dan een revolutie voor de geneeskunde beloofden.

Na een aantal jaren hoopvol pionieren blijft het echter opvallend stil en lijkt de hype nanomedicijnen vervlogen. Wat is in die tijd bereikt? Heel veel ideeën en onderzoeksrapporten, zo blijkt, maar ook heel weinig medicijnen. ‘De lijst met middelen waaraan wordt gewerkt, is reusachtig’, zegt Holger Grüll, onderzoeker bij Philips Healthcare en hoogleraar aan de Technische Universiteit in Eindhoven. ‘Het lijstje met nanomedicijnen die daadwerkelijk op de markt zijn, is kort.’ Hoe kan een vakgebied dat zo veelbelovend leek, zo weinig hebben opgeleverd? Is het stilte voor de storm?

Het eerste nanomedicijn, genaamd Doxil, kwam al voor de nanohype op de markt, in 1995. Het bestaat uit een hol vetbolletje met daarin het kankermedicijn doxorubicine. Doxorubicine heeft vervelende bijwerkingen want het dringt door tot in de hartspier, waar het hartfalen kan veroorzaken. Dat wordt voorkomen door de moleculen van het medicijn te verpakken in nanobolletjes van ongeveer 90 nanometer. In één bolletje passen 15.000 moleculen van het medicijn. De bolletjes zijn zo groot dat ze de bloedvaten niet uitkomen, behalve in een tumor. Goed doorbloedde tumoren hebben namelijk gaten in hun vaten, omdat ze abnormaal snel groeien. Dankzij die ‘lekkende vaten’ kan Doxil de tumor binnendringen. Andere nanomedicijnen op de markt gebruiken hetzelfde principe, al verschilt het materiaal van het bolletje per medicijn.

Doxil is echter geen wondermiddel. Het medicijn dringt langzaam door het bolletje heen. Dat komt de werking niet ten goede; om een tumor aan te vallen is één keer een hoge dosis effectiever dan langere tijd een beetje. Bovendien blijkt het menselijk afweersysteem de bolletjes vaak op te ruimen voor ze hun werk kunnen doen. Het nanomiddel werkt daardoor niet beter dan het oorspronkelijke medicijn, toen het nog niet was ingepakt in nanobolletjes. Grüll: ‘Doxil is toegelaten omdat het minder bijwerkingen heeft,’ zegt Grüll, ‘niet omdat het beter werkt.’  

Slotjes

Nanodeeltjes die pas opengaan zodra ze hun doel bereiken, zijn nog niet op de markt gebracht. Deze ‘slimme’ nanodragers hebben een ‘slotje’, dat de tumor als het ware met een sleutel openknipt. Een veelgehoord idee is een zuurslot. Grüll: ‘Tumoren zijn wat zuurder dan normaal. Je zou de bolletjes dus gevoelig kunnen maken voor zuur, waardoor ze alleen in tumoren openen. Althans, dat is het idee.’ De praktijk is volgens Grüll echter weerbarstig. ‘Tumoren blijken toch niet zo heel veel zuurder dan de rest van het lichaam.’

Het gevolg is dat de ‘sleutel’ van de tumor, de zuurgraad, niet uniek genoeg is. De bolletjes gaan dan niet goed open of ze openen zich op allerlei andere plekken in het lichaam. Voor andere ‘slotjes’ gelden soortgelijke problemen. Grüll: ‘Ik word er wel eens moe van. De scheikundigen publiceren als een gek hierover. Ze spelen met antilichamen, met de samenstelling van de bolletjes, ze voegen van alles toe. Maar het blijft moeilijk om tot een echte toepassing te komen.’

Grüll gooit het zelf over een andere boeg, en werkt aan warmtegevoelige nanobolletjes. Die barsten open als ze het te warm krijgen, iets boven de 41°C. De onderzoeker vult ze met een medicijn en een contrastmiddel dat met MRI-scanners gemakkelijk te detecteren is. Door de tumor te verhitten tot 42°C barsten de nanobolletjes daar open en komt de inhoud vrij. Grüll: ‘Dankzij het contrastmiddel kun je met een scanner volgen wat er gebeurt. Hoe meer bolletjes in de tumor open gaan, hoe meer contrastmiddel er vrijkomt. Je kunt dus zien of de bolletjes de tumor wel goed binnendringen. De arts kan dan de dosering in de gaten houden, of andere medicijnen gebruiken als de tumor niet ‘lek’ genoeg is.’

Het onderzoek van Grüll bevindt zich inmiddels in de proefdierfase. ‘Dankzij de verhitting brengen we een hogere dosis van het medicijn de tumor in. In een recent onderzoek hebben we laten zien dat de tumoren daadwerkelijk trager groeien.’

Dat klinkt goed, maar Grüll weet dat de weg maar goedwerkende nanomedicijnen nog lang is. In juni publiceerde het bedrijf Celsion, dat vergelijkbare hittegevoelige nanobolletjes maakt, nog teleurstellende resultaten voor de behandeling van leverkanker. Grüll: ‘Zij verhitten radiofrequent. We denken dat onze kansen met gefocusseerd ultrageluid beter zijn. Daar kan je gerichter mee verhitten.’

De praktijk is behoorlijk weerbarstig, beaamt ook biomedicus Klaas Nicolay van de Technische Universiteit Eindhoven. ‘Een mooi concept kan in de praktijk niets waard zijn’, aldus Nicolay. In de afgelopen jaren zijn volgens hem veel wilde en mooie concepten bedacht, die later toch tegenvielen. ‘Het onderzoeksveld staat nu weer met beide benen op de grond.’

Volgens Nicolay moeten nano-medici nu bekijken welke concepten waardevol zijn en daadwerkelijk tot klinische toepassingen kunnen leiden. Nicolay: ‘Tien jaar geleden dachten we in ons vakgebied dat we hele gerichte contrastmiddelen zouden ontwikkelen. Daar kan je op de universiteit wel onderzoek aan doen, maar de farmaceutische wereld zal het voorlopig niet doorontwikkelen. Zij hebben een economische wet, die zegt dat een middel voor diagnostische scans zowel goedkoop moet zijn als breed inzetbaar. En dit soort antilichaam-nanodeeltjes zijn niet zo eenvoudig te maken.’

Simpel

Onderzoeker Twan Lammers – verbonden aan de universiteiten in Aken, Utrecht en Enschede – is het helemaal met Nicolay eens. Hij heeft net een ‘best wel kritisch stuk’ geschreven voor het International Journal of Pharmaceutics, waarin hij voor meer realiteitszin bij zijn vakgenoten pleit. ‘Vaak kun je op je vingers natellen dat een idee het niet gaat halen’, zegt Lammers. Een reden kan zijn dat de productie te complex is om op te schalen, of de onderzoeker gebruikt stoffen die farmaceuten vanwege de risico’s vermijden. Of een nanodeeltje is domweg te groot om medicijnen te kunnen afleveren. De verbazing in Lammers stem is hoorbaar als hij vertelt over dragers van wel 500 nanometer. ‘Dan schrijven die wetenschappers enthousiast dat het een mogelijk oplossing voor kanker is. Ze vergeten dat de gaten in de bloedvaten van de tumor vaak maximaal 100 tot 200 nanometer groot zijn. Bovendien voert het immuunsysteem alle intraveneus toegediende deeltjes die duidelijk groter zijn dan 100 nanometer razendsnel af naar de lever en de milt. Zouden die mensen dat niet weten?’

Lammers noemt het in zijn artikel nanomedicijn-sciencefiction. Hij waarschuwt dat de reputatie van het onderzoeksveld erdoor in gevaar komt, omdat het niet kan leveren wat het belooft. Begin simpel, adviseert Lammers, door eenvoudige nanosystemen te ontwikkelen die breed inzetbaar zijn. Hij denkt aan nanobolletjes die meerdere geneesmiddelen bevatten, zodat ze tegelijkertijd en in de juiste verhouding bij de tumor aankomen.

Ook ziet hij heil in de aanpak van Grüll, waarbij contrastmiddel wordt toegevoegd aan de bolletjes. ‘Dan kun je ten minste zien of de tumor überhaupt wordt bereikt. Zo niet, dan kun je patiënten een verdere behandeling met nanomedicijnen besparen.’

Misschien is het afgenomen enthousiasme voor nanomedicijnen helemaal geen slecht teken. Tot die conclusie kwam de Amerikaanse hoogleraar farmacologie Rudy Juliano afgelopen maart in vakblad Nature Reviews. Volgens hem volgt het onderzoek naar nanomedicijnen gewoon het pad van alle nieuwe biomedische technologieën. De eerste stap zijn opwindende onderzoeksresultaten, die zorgen voor enthousiasme op universiteiten en in het bedrijfsleven. Dan duiken er problemen op en worden de grenzen van de nieuwe technologie duidelijk. Het oorspronkelijke enthousiasme neemt af, en veel mensen haken af. Een paar enthousiastelingen zetten door.

Volwassen

Juliano verwacht wel degelijk dat nanomedicijnen een belangrijke rol gaan spelen in de gezondheidszorg, maar waarschuwt net als Lammers om nu de hand niet te overspelen en geen grote beloften te doen. De nanogeneeskunde is dus volwassen aan het worden. De grenzen worden zichtbaar. Wie als producent zijn middel in de kliniek wil krijgen, moet aan een stevige lijst eisen voldoen. Het middel moet veilig zijn, maar ook effectief, simpel, breed inzetbaar en eenvoudig – dus niet te duur – te maken.

Ook binnen die grenzen zijn er altijd nog enthousiastelingen die wat moois willen maken, zoals nanomedicijn-ondernemer Cristianne Rijcken. ‘Een reality check voor het onderzoeksveld? Die heb ik al gehad tijdens mijn promotie-onderzoek.’ Ze vertelt dat ze prachtige dingen maakte, die in labbuisjes prima werkten, maar in de bloedbaan steeds weer uit elkaar klapten. Juist dankzij die ervaringen denkt ze nu goed te kunnen inschatten dat de nanodrager waar zij aan werkt, wel goede kans maakt.

Rijcken richtte na haar promotie het bedrijf Cristal Therapeutics op. Zij vult geen bolletjes, maar vervlecht het medicijn of contrastmiddel met het nanodeeltje. Zo ontstaat een molecuul van 30 tot 70 nanometer groot, dat effectief en goedkoop op grotere schaal te produceren is. In het lichaam lossen de bindingen in het middel op, waardoor het medicijn vrijkomt. Rijckens bedrijf heeft net een financiële injectie binnengehaald bij investeringsfonds Nedermaas en het Innovatiefonds van de provincie Limburg. Daardoor kan het bedrijf nu onderzoeken of hun nanodrager overleeft in de harde realiteit; de eerste klinische studie is volgend jaar.

Terug naar de basis, het gezicht naar de toekomst en stapje voor stapje vooruit – zo omschrijft Lammers de toekomst van nanogeneeskunde. En maak je geen illusie. ‘Neem kanker. Daar hebben we allerlei behandelingen voor, zoals chemo, bestralen en opereren. Daar komen nu wat nanomedicijnen bij. Ze zijn waardevol, maar het is geen wondermiddel.’

Lees verder: