Een internationale onderzoeksgroep is er voor het eerst in geslaagd om mitochondriën, de structuren in onze cellen die voedsel omzetten in energie, genetisch te bewerken.

De onderzoekers gebruikten hiervoor een nieuw soort ‘basebewerker’. Dat is een eiwitstructuur die de basen waaruit DNA is opgebouwd kan aanpassen. Deze basen vormen de ‘letters’ van onze genetische code. De nieuwe techniek opent de deur naar het behandelen van aandoeningen die het gevolg zijn van niet goed werkende mitochondriën.

CRISPR

Mitochondriën hebben hun eigen DNA, dat anders is dan het genetische materiaal in de celkern. Mutaties in dit mitochondriale DNA kunnen leiden tot allerlei verschillende aandoeningen, van spierzwakte tot verstandelijke beperking. Sommige overerfbare mutaties zijn zo ernstig dat kinderen er op jonge leeftijd aan overlijden. Andere mutaties stapelen zich over langere tijd op en liggen aan de basis van ouderdomsziektes.

‘Depressie zit niet alleen in het hoofd, maar in het hele lichaam’
LEES OOK

‘Depressie zit niet alleen in het hoofd, maar in het hele lichaam’

Psychiatrisch epidemioloog Brenda Penninx onderzoekt het verband tussen mentale en lichamelijke gezondheid.

Eerdere pogingen om mitochondriën genetisch te bewerken, werden gedwarsboomd door twee problemen. Het eerste probleem is dat bij de meeste genbewerkingstechnieken in het DNA moet worden gesneden. Hiervan gaan de genen van mitochondriën kapot.

Scheikundige en bioloog David Liu van het Broad Institute in de Verenigde Staten ontwikkelde in 2016 basebewerkers die niet in het DNA snijden, maar wel een basepaar van het DNA kunnen veranderen. ‘Je herschikt de atomen in een basepaar direct en verandert ze in een ander, zonder dat je in de dubbele helix hoeft te snijden’, zegt Liu.

Deze basebewerkers bestaan echter uit eiwitten die zijn geïnspireerd op de genbewerkingstechniek CRISPR. Ze hebben een RNA-molecuul nodig dat ze naar hun doel brengt. Daarmee dient probleem nummer twee zich aan: het is tot nu toe nog niemand gelukt om RNA de mitochondriën in te krijgen.

Gefuseerde eiwitten

Samen met twee andere onderzoeksgroepen heeft Liu’s team nu een compleet nieuw type basebewerker ontwikkeld dat niet leunt op de CRISPR-techniek. De onderzoekers fuseerden eiwitten die het mitochondriaal DNA kunnen veranderen met eiwitten die zich binden aan een specifieke opeenvolging van basen. Ze voegden een soort afleveradres toe om ze de mitochondriën in te krijgen.

Bij tests met menselijke cellen in een laboratorium voerde de basebewerker in de mitochondriale genen tot 50 procent van de gewenste veranderingen door. ‘Als dat waar is, dan is dat behoorlijk indrukwekkend’, zegt biochemicus Nick Lane van University College London.

Voor verschillende doelen zijn verschillende varianten van de mitochondriale basebewerker nodig. Het team maakte er tot nu toe zes. Ter vergelijk: bij de CRISPR-methode zijn alleen aanpassingen aan het richtinggevende RNA nodig – dat is een stuk makkelijker. ‘Absoluut waar, onze techniek is veel minder handig’, zegt Liu.

Donormitochondriën

De hoop is dat het nieuwe type basebewerker kan helpen bij het behandelen van aandoeningen die het gevolg zijn van niet goed werkende mitochondriën, door mutaties in mensen te corrigeren. ‘Deze techniek toepassen in mensen in plaats van in het lab zal enorm moeilijk zijn’, zegt Lane. ‘Elke cel bevat doorgaans honderdduizenden kopieën van mitochondriaal DNA.’

In theorie kan de basebewerker ook mutaties in eicellen corrigeren en zo voorkomen dat kinderen mitochondriale aandoeningen erven van hun ouders. Dit kan een alternatief zijn voor het gebruik van donormitochondriën, de zogeheten ‘drie ouder’-techniek.

In eerste instantie zullen onderzoekers de techniek echter vooral gebruiken voor het bestuderen van de effecten van mitochondriale mutaties. Dat was tot nu toe erg ingewikkeld. ‘Het kan een extreem behulpzaam onderzoeksinstrument zijn, zelfs als klinische toepassingen nog lang op zich laten wachten’, zegt Lane.

DNA-bewerking
LEESTIP: alles over DNA-bewerking lees je in dit deel uit de reeks Pocket Science, te bestellen in onze webshop. Ook verkrijgbaar als e-book.