Cellen communiceren met elkaar via moleculen op hun oppervlak. Biochemicus Carolyn Bertozzi onderzoekt hoe ze dit precies doen en hoe ze deze communicatie kan beïnvloeden. Hiermee legt ze de basis voor onder meer revolutionaire kankerbehandelingen en tuberculose-sneltesten. Voor haar onderzoek ontving ze onlangs de Dr. H.P. Heinekenprijs voor Biochemie en Biofysica. Begin oktober werd bekend dat ze ook de Nobelprijs voor scheikunde ontvangt.

The English translation of this article can be found here.

Op de prachtige campus van de Stanford-universiteit, vol met palmbomen, naaldbomen en talloze secuur onderhouden grasvelden, werkt Carolyn Bertozzi aan iets wat ze zelf ook regelmatig met zo’n gevarieerd landschap vergelijkt: het celoppervlak. Dit oppervlak is bedekt met een grote diversiteit aan moleculen. Sommige kort als versgemaaid gras, sommige lang en langzaam ­bewegend, zoals bomen in de wind. Via die moleculen communiceren cellen met elkaar. ‘Als cellen bijvoorbeeld deel worden van een weefsel, dan moeten ze zichzelf organiseren’, zegt Bertozzi. ‘Spiercellen moeten in je spieren terechtkomen, zenuwcellen in je zenuwstelsel, bloedcellen in je bloed. Dankzij die moleculen op het celoppervlak bevinden die cellen zich op het goede tijdstip op de goede plek.’ Een belangrijke rol daarbij spelen suikermoleculen. Doordat er een gigantische diversiteit aan structuren van suikermoleculen bestaat, kan het patroon van suikers op het celoppervlak complexe informatie doorgeven.

Even geen geluid: de mentale en fysieke gezondheidsvoordelen van stilte
LEES OOK
Even geen geluid: de mentale en fysieke gezondheidsvoordelen van stilte
Beeld: Bram Belloni.

Ook voor je immuunsysteem zijn deze ­suikers onmisbaar. ‘Je immuunsysteem moet kunnen onderscheiden welke cellen wel en niet in je lichaam horen’, zegt Bertozzi. ‘De good guys zijn gezonde cellen, die je lichaam nodig heeft om te functioneren. Maar er zijn ook bad guys: ziekteverwekkende bacteriën, kankercellen, of cellen die door een virus zijn geïnfecteerd. Door als het ware de suikermoleculen op het celoppervlak te proeven, kunnen immuuncellen de bad guys herkennen en vervolgens korte metten met ze maken. De good guys laten ze met rust.’

Maar zoals we ook in films en stripboeken zien, vinden slechteriken altijd manieren om niet gepakt te worden. Zo ontdekte Bertozzi dat kankercellen de verdachte suikers op hun celoppervlak soms maskeren door grote hoeveelheden van de niet-verdachte suiker siaalzuur op hun oppervlak te laten verschijnen. ‘Al sinds de jaren zestig is bekend dat de suikermoleculen op kankercellen vaak heel anders zijn dan die op gezonde cellen’, vertelt Bertozzi. ‘Een van die veranderingen is dat er meer siaalzuur op het celoppervlak zit. Maar niemand begreep waarom. Eind jaren tachtig werd een groep receptoren ontdekt – eiwitten in het celmembraan die een reactie op gang kunnen brengen als er een specifiek molecuul aan bindt – die bekend staat als de siglec-familie. Die receptoren zitten op immuuncellen, en bleken de activiteit van die immuuncellen te onderdrukken als ze siaalzuur op andere cellen detecteren. Op die manier zorgen je immuuncellen ervoor dat ze niet per ongeluk je eigen cellen aanvallen, wat tot auto-immuunziekte zou leiden. Begin jaren 2000 telden we één en één bij elkaar op in mijn lab: als kankercellen veel siaalzuur hebben en siaalzuur immuuncellen kan onderdrukken, dan gebruikt de kankercel dat siaalzuur misschien wel om zichzelf te beschermen tegen ons eigen ­immuunsysteem.’ Dat bleek te kloppen en inmiddels heeft Bertozzi met behulp van dit inzicht een nieuwe vorm van immuuntherapie ontwikkeld, die momenteel in kanker­patiënten wordt getest. ‘Bij deze behandeling maait een enzym het siaalzuur als een grasmaaier van de kankercellen af’, zegt Bertozzi. ‘De kankercel kan dan niet meer aan de siglec-receptoren op immuuncellen binden om het immuunsysteem te onderdrukken.’

De grasmaaier is niet de enige tuiniermetafoor die Bertozzi met plezier gebruikt als ze over haar technieken vertelt. ‘We ontwikkelen momenteel ook een andere manier van immuuntherapie, die meer als een kettingzaag werkt: hij zaagt de langere moleculen af. Maar we knippen niet alleen moleculen van de cel af, we kunnen er ook nieuwe op planten. Zo hebben we bijvoorbeeld polymeren gemaakt met siaalzuur eraan vast. Die combinatie planten we op cellen, en dankzij het siaalzuur laten immuuncellen die cellen met rust. Dat kun je bijvoorbeeld gebruiken bij een transplantatie. Dan wil je zorgen dat het orgaan dat je inbrengt niet wordt aangevallen door het immuunsysteem van de ontvanger.’

Controle opgeven

Naast haar werk op het gebied van het celoppervlak en immuniteit, was Bertozzi een pionier in de zogeheten bio-orthogonale chemie. Dat houdt in dat je chemische reacties uitvoert in een biologische omgeving, zoals een cel of een dier, zonder dat je die omgeving beïnvloedt. Voor haar werk in dit veld ontving ze dit jaar de Nobelprijs voor scheikunde. ‘Toen we hiermee begonnen eind jaren negentig, vroeg men: ‘Waar zijn deze mensen mee bezig?’. Scheikundigen waren gewend om alle componenten van een chemische reactie te kunnen controleren – het oplosmiddel, de temperatuur, de pH-waarde, enzovoort. Maar als je een reactie wilt laten plaatsvinden in een levende cel of in een menselijke kankerpatiënt, dan moet je al die controle opgeven. Je kunt moeilijk de cellen verwarmen tot 110 graden Celsius of een sterk zuur toevoegen, dan maak je de patiënt dood.’

‘Als je een reactie wilt laten plaatsvinden in een levende cel, moet je al die controle opgeven’

Bertozzi ging op zoek naar reacties die onder de omstandigheden van menselijke cellen kunnen plaatsvinden, zonder de reguliere processen in de cel te verstoren. ‘We vonden wat reacties die daar dichtbij kwamen, maar niet perfect waren’, zegt Bertozzi. ‘Die perfectioneerden we tot ze compleet bio-orthogonaal waren, en je ze in cellen en mensen kon uitvoeren. Zo is het onderzoeksveld geboren.’ Sindsdien hebben veel meer mensen voortgebouwd op de bio-orthogonale reacties die Bertozzi en collega’s ontwikkelden. Momenteel gebruiken verschillende biotechbedrijven deze reacties in menselijke patiënten, voor onder andere medicijnafgifte en kankerbehandeling.

Zo heeft het bedrijf Shasqi, waar Bertozzi strategisch adviseur van is, een kankerbehandeling ontwikkeld die chemotherapiemedicijnen heel precies in de tumor kan toedienen. Die behandeling bestaat uit twee stappen. Eerst injecteren onderzoekers een polymeer in de tumoromgeving. Aan dit polymeer hebben ze een onderdeel toegevoegd dat de ene helft vormt van een bio-orthogonaal reactiepaar. Daarna dienen ze een chemotherapiemedicijn toe. Ook hier hebben ze een extra onderdeel aan toegevoegd: de andere helft van het reactiepaar. Dit onderdeel zorgt ervoor dat het medicijn (nog) niet giftig is. Het verspreidt zich door het hele lichaam, maar doet daar geen kwaad. Eenmaal in de buurt van de tumor klikken de twee helften van het reactiepaar als het ware in elkaar. Ze gaan een reactie aan die de blokkering van het medicijn opheft. Zo komt het medicijn plaatselijk in zeer hoge concentratie vrij. Het medicijn doodt de tumor, zonder dat je de rest van het lichaam blootstelt aan het agressieve medicijn. Op deze manier kun je hogere concentraties toedienen, terwijl de patiënt veel minder bijwerkingen ervaart.

Afbeelding 1
Beeld: Bram Belloni.

Trojaans molecuul

De oorspronkelijke inspiratie om met bio-orthogonale chemie te beginnen kwam vanuit Bertozzi’s onderzoek naar suikers op het celoppervlak. ‘We wilden deze suikers in beeld brengen, in levende cellen of zelfs in dieren’, zegt Bertozzi. ‘De suikers op het celoppervlak zijn lange suikerketens, opgebouwd uit simpele bouwstenen. En die bouwstenen komen uit je voeding.’ Bertozzi nam zo’n suikerbouwsteen en bond daar een extra onderdeel aan, dat wederom de helft was van twee moleculaire gespjes die in elkaar konden klikken. Vervolgens voerde ze die suikerbouwsteen aan cellen, die hem opnamen in de suikerketens op het celoppervlak. Het extra onderdeel liftte mee, zonder dat de cel daar iets van merkte. Nu hoefde ze alleen nog maar de andere helft van het moleculaire gespje toe te voegen, met een fluorescent molecuul eraan vast, en de suikermoleculen lichtten op als een vuurtoren in de nacht. ‘Dit was de eerste technologie om levende cellen en de suikers op hun oppervlak in beeld te brengen’, zegt Bertozzi.

‘Suikermoleculen lichtten op als een vuurtoren in de nacht’

Onlangs leidde dit tot een geheel nieuwe toepassing: een tuberculose-sneltest. Tuberculose (tbc) wordt veroorzaakt door een bacterie. En net als menselijke cellen hebben bacteriën suikers over hun gehele oppervlak. Bertozzi’s team maakte handig gebruik van het feit dat de suiker trehalose veel voorkomt op het oppervlak van tuberculosebacteriën, maar afwezig is op menselijke cellen. ‘We ontdekten dat we tuberculosebacteriën chemisch gemodificeerde trehalose konden voeren en dat ze dit over hun gehele oppervlak stopten.’ Net als bij het eerdere experiment, voegden ze een gespje aan de suiker toe waar ze later fluorescente moleculen aan konden klikken. ‘Die fluorescente moleculen hebben een speciale eigenschap’, vertelt Bertozzi. ‘Ze zijn niet fluorescent in water, maar als ze bij het celmembraan komen, gaat de fluorescentie aan. En dan kun je de tuberculosebacteriën onder de microscoop zien oplichten.’ Dit maakt snelle tbc-diagnoses mogelijk, door bloed of opgehoest slijm van patiënten te onderzoeken. Ook kun je op deze manier in de gaten houden of tbc-medicatie aanslaat. ‘Dit wil je zo snel mogelijk weten, want er zijn medicijnresistente vormen van tuberculose’, zegt Bertozzi. ‘Daarnaast heeft een andere onderzoeksgroep laten zien dat je deze techniek ook kunt gebruiken om tuberculosecellen aan te tonen in luchtfiltersystemen. Tbc wordt door de lucht verspreid. Mogelijk kunnen we binnenkort tbc-uitbraken in een vroeg stadium detecteren, via het luchtfiltersysteem in scholen, ziekenhuizen of stations, en zo snel mogelijk mensen isoleren. Zou dat niet geweldig zijn?’

Dit artikel kwam tot stand in samenwerking met de Stichting Alfred Heineken Fondsen.

CV
Carolyn Bertozzi (Boston, 1966) studeerde scheikunde aan de Harvard-universiteit in de Verenigde Staten. Ze promoveerde in 1993 aan de Berkeley-universiteit in Californië, eveneens in de scheikunde. In 1996 werd ze hier benoemd tot hoogleraar scheikunde en moleculaire celbiologie. In 2015 verhuisde ze van de Berkeley-universiteit naar de Stanford-universiteit. Hier werd ze hoogleraar in de scheikunde en hoogleraar chemische systeembiologie. Haar wetenschappelijke werk vormt de basis van meer dan vijftig patenten en ze is medeoprichter van verschillende biotechbedrijven, waarin haar onderzoeksresultaten hun weg vinden naar medische toepassingen. Bertozzi ontving onder andere de Wolf Prize, de Solvay Prize en de Nobelprijs voor scheikunde.

Onderzoek
Carolyn Bertozzi ontwikkelt chemische methoden om het celoppervlak te bestuderen en te beïnvloeden. Onze cellen communiceren met elkaar via moleculen op het celoppervlak. ­Immuuncellen kunnen bijvoorbeeld aan deze moleculen zien of een cel in het lichaam thuishoort of niet. Bertozzi ontdekte dat kanker­cellen immuuncellen om de tuin leiden door grote hoeveelheden van een specifiek suikermolecuul te presenteren op het celoppervlak. Ze ontwikkelde technieken om deze suiker­cellen ‘weg te maaien’, waardoor immuun­cellen de kankercellen wel als gevaarlijk herkennen en aanvallen. Hiernaast ontwikkelde ze vele andere technieken om eiwitten in de cel en op het celoppervlak te beïnvloeden. Ze stond hiermee aan de basis van de zogeheten bio-orthogonale chemie.

Heinekenprijzen
Elke twee jaar krijgen vijf gerenommeerde ­internationale wetenschappers en één kunstenaar de Heinekenprijzen toegekend. In 1964 riep Alfred Heineken de Dr. H.P. Heinekenprijs voor de Biochemie en Biofysica in het leven, als eerbetoon aan zijn vader. Later volgden de Heinekenprijzen voor de Kunst, de Geneeskunde, de Milieuwetenschappen, de Historische Wetenschap en de Cognitieve Wetenschappen.