Het Y-chromosoom, een van de twee geslachtschromosomen van de mens, bevat grote hoeveelheden DNA met veel herhalingen, waardoor het moeilijk is om de volledige volgorde ervan te bepalen. Nu is dat toch gelukt.
Twintig jaar nadat het menselijk genoom voor het eerst in kaart werd gebracht door het Human Genome Project, is voor het eerst de volledige sequentie van het Y-chromosoom bepaald. Het resultaat is gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature.
De meeste mensen hebben 22 paar chromosomen plus 2 geslachtschromosomen: een paar X-chromosomen, of een X- en een Y-chromosoom. Het hebben van een Y leidt er meestal, maar niet altijd, toe dat een embryo mannelijke kenmerken ontwikkelt.
‘De mooiste dingen ontdek je door er niet specifiek naar te zoeken’
Medisch bioloog Yvette van Kooyk wil het immuunsysteem leren kankercellen aan te vallen door hun suikerjas-vermomming weg te knippen.
Herhalende stukjes DNA
Het Y-chromosoom is een van de kleinste chromosomen en heeft de minste genen die coderen voor eiwitten. Omdat het normaal gesproken geen gepaard chromosoom heeft om stukjes mee uit te wisselen voor de geslachtelijke voortplanting, is de kans groot dat het stukjes herhalend DNA verzamelt.
Alle vroege methoden om DNA in kaart te brengen, bestonden uit het opdelen van DNA in kleine stukjes, het lezen van de genetische code en het weer in elkaar zetten van de stukjes door te zoeken naar overlap ertussen. Maar deze techniek werkt niet bij herhalend DNA, waarbij veel stukjes identiek zijn.
Daarom was het in 2003 aangekondigde ’voltooide’ menselijke referentiegenoom eigenlijk verre van compleet. ‘Het Y-chromosoom bleef maar opzij geschoven worden’, zegt geneticus Charles Lee van het Jackson Laboratory for Genomic Medicine in Connecticut. ‘Het is een lastig chromosoom om af te maken vanwege alle herhalingen.’
Gaten opvullen
Pas in 2021 vulde een team, waaronder geneticus Karen Miga van de Universiteit van Californië in Santa Cruz, bijna alle gaten op, om zo het menselijk genoom eindelijk compleet te verklaren. Dit werd mogelijk gemaakt door een techniek, ontwikkeld door het bedrijf Oxford Nanopore, die de volgorde van een enkele DNA-streng bepaalt terwijl die door een piepklein gaatje glijdt. Daardoor ontstaan stukken van miljoenen DNA-letters lang, in plaats van een paar honderd.
Maar het genoom van Miga en collega’s was een vrouwelijk genoom, bestaand uit de 22 normale chromosomen en het X-chromosoom. Pas nu heeft Miga’s team ook het Y-chromosoom voltooid. Dat deden ze met een chromosoom van een persoon van Europese afkomst.
Uitdaging
‘Het Y-chromosoom zit vol met ingewikkelde structuren, en omvat enorme gebieden waar dezelfde blokken code zich steeds herhalen met kleine variaties, waardoor de assemblage een hele uitdaging is’, zegt geneticus Sergey Nurk. ‘De mogelijkheid om de volgorde van DNA-fragmenten van willekeurige lengte te bepalen was absoluut essentieel voor dit project.’
Dit complete Y-chromosoom heeft 106 genen die voor eiwitten coderen. Dat zijn er 41 meer dan in het referentiegenoom. Maar bijna al deze extra genen zijn slechts kopieën van één gen met de naam TSPY.
Tegelijkertijd heeft Lee’s team de DNA-volgorde van Y-chromosomen van 43 verschillende mannen bepaald, waaronder 21 van Afrikaanse afkomst. De teams waren onafhankelijk, maar werkten wel samen, aldus Lee. Slechts drie Y-volgordes van zijn team hebben helemaal geen lege plekken. De rest heeft nog steeds tussen de 1 en 5 hiaten.
Afgedaan als ‘junk’
De 43 Y-chromosomen vertonen een aanzienlijke diversiteit, zegt Lee. Het aantal kopieën van het TSPY-gen varieert bijvoorbeeld tussen 23 en 39. Of het herhalende DNA in de Y iets belangrijks doet, blijft onduidelijk. ‘Ik denk dat er nog veel te leren valt over repeterend DNA, en dat we het gewoon nog niet begrijpen, dus hebben we het altijd afgedaan als junk, ofwel troep’, zegt Lee.
De meeste biologen en artsen hebben weinig interesse in het repetitieve DNA, zegt genetisch onderzoeker David Page van het Amerikaanse MIT, die het Y-chromosoom bestudeert. Het sequencen van het Y-chromosoom heeft weinig nieuws aan het licht gebracht over de ‘euchromatische’ delen van het Y-chromosoom, die wel genen bevatten, zegt hij.
