Amerikaanse onderzoekers schakelen bij muizen met een verbeterd geheugen de extra geheugencapaciteit eenvoudig weer uit.

Aan het Howard Hughes Medical Institute bestuderen geheugenonderzoekers genetisch gemodificeerde muizen. Bij muizen met een verbeterd geheugen stopten ze met de toediening van een medicijn dat een geheugenregelend enzym beïnvloedt. Daarop functioneerde het geheugen een graadje minder, zoals bij normale muizen.

Het onderzoek aan het muizenmodel staat onder leiding van Eric Kandel, in december jongstleden winnaar van een Nobelprijs. Dit onderzoek moet belangrijke inzichten bieden in de gevoelige moleculaire balans waarbij het geheugen informatie opslaat. Het is nog een grote stap naar geheugenbevorderende drugs, maar in ieder geval openen zich nu nieuwe wegen voor onderzoek.

Fossiele voetafdrukken geven een inkijkje in het leven van mensen in de steentijd
LEES OOK
Fossiele voetafdrukken geven een inkijkje in het leven van mensen in de steentijd

Het onderzoek is gepubliceerd in het tijdschrift Cell. De muizen kregen een extra gen dat een remmer van het enzym calcineurine aanmaakt. In de hippocampus, het voornaamste geheugengebied, remt calcineurine op zijn beurt normaal de werking van een ander enzym, PKA. Dat PKA zorgt ervoor dat twee zenuwcellen via hun verbinding voor een langere duur sterker met elkaar communiceren. Dat proces is een van de belangrijkste manieren waarop de hersenen informatie opslaan. PKA is een zogenaamd kinase, dat enzymen van een fosfaatgroep voorziet, terwijl calcineurine een fosfatase is, dat een fosfaatgroep van een enzym verwijdert.

Kandel: “Bij een eerder onderzoek zorgden we voor overmaat aan calcineurine in muizen met hetzelfde systeem waarmee genen kunnen worden aan- en uitgeschakeld. We zagen dat dit leidde tot een remming van de versterking van zenuwverbindingen, en geheugenopslag belemmerde. We bedachten dat als we de werking van calcineurine kunnen remmen, we het tegengesteld effect konden bereiken en de geheugenopslag konden verbeteren.”

Na de ontwikkeling van de muizenstam voerden de wetenschappers eerst biochemisch onderzoek uit op de hersenen. Het extra gen produceert niet zomaar de calcineurine-remmer. Het moet eerst door een medicijn worden aangezet, het antibioticum doxycycline. Toediening daarvan versterkte inderdaad de zenuwverbindingen. Bij het onderzoek met complete dieren zagen de onderzoekers vervolgens ook het bewijs dat de remming van calcineurine het geheugen verbeterde. De dieren konden beter onthouden of bekende voorwerpen waren verplaatst of waren vervangen door nieuwe voorwerpen. De controlegroepen waren zowel normale muizen als muizen die geen antibioticum kregen.

“Een belangrijk punt is dat we in dit experiment laten zien dat we de verbeterde geheugenwerking ook ongedaan kunnen maken, door het remmende gen uit te schakelen”, vervolgt Kandel. Op allerlei andere gebieden (zicht, reuk, beweging) zijn de muizen volkomen normaal, dus het waargenomen effect betreft inderdaad alleen maar het geheugen van de hippocampus.

Drempel

Bij andere experimenten bleek dat de muizen waarin het calcineurine was geremd, een beter ruimtelijk geheugen hadden, ze konden moeilijk zichtbare plekken beter terugvinden. Op het korte-termijngeheugen hadden de aanpassingen echter geen invloed. Volgens Kandel toont het onderzoek aan hoe belangrijk de balans tussen activeren en remmen is bij geheugenopslag. “Je zou denken dat geheugenopslag vooral een positief gericht proces is, met een mechanisme dat je in staat stelt om herinneringen op te slaan. Ons eerdere onderzoek op lagere organismen wees uit dat er ook remmende invloeden zijn bij het vastleggen van herinneringen. We tonen nu het eerste bewijs van een drempel in een zoogdierbrein. Het bewijst wat je zou verwachten, namelijk dat je alleen belangrijke dingen wil opslaan in het geheugen, en daarom een drempel inbouwt. Mogelijk bewijst verder onderzoek dat er nog meer van dergelijke evenwichtsmechanismen bestaan.

Een oplossing voor bijvoorbeeld Alzheimer zal niet uit deze ontdekking voortvloeien. Wel denkt Kandel dat er een soort aspirientje voor het geheugen is, dat een gematigde verbetering van het geheugen oplevert. Een probleem is dat een medicijn zeer specifiek het calcineurine in de hippocampus moet beïnvloeden, want elders in het lichaam zoals in het immuunsysteem vervult calcineurine ook taken, en die mag je zeker niet uitschakelen.