Een kleine proef met een cholesterolverlagende behandeling op basis van CRISPR-genbewerking heeft veelbelovende resultaten opgeleverd. Er zijn echter vragen over de veiligheid.
Een behandeling met modificatie van genen met de CRISPR-techniek verlaagde het cholesterol in een klein, verkennend onderzoek met tien patiënten. Het effect houdt nu al zes maanden stand sinds de eerste deelnemer de behandeling kreeg, en de verwachting is dat het effect blijvend zal zijn. Een hartaanval bij een van de deelnemers leidde echter tot zorgen over de veiligheid van de behandeling.
De deelnemers aan het onderzoek, dat in Nieuw-Zeeland werd uitgevoerd, hadden een erfelijke aandoening die leidt tot heel hoge cholesterolwaardes, en daardoor een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Het bedrijf dat de CRISPR-behandeling ontwikkelt, Verve Therapeutics in Boston, hoopt dat de nieuwe eenmalige behandeling uiteindelijk cholesterolverlagende medicijnen zoals statines kan vervangen.
‘De mooiste dingen ontdek je door er niet specifiek naar te zoeken’
Medisch bioloog Yvette van Kooyk wil het immuunsysteem leren kankercellen aan te vallen door hun suikerjas-vermomming weg te knippen.
‘Het is nog vroeg dag, maar het zou de weg kunnen vrijmaken voor een geheel nieuwe manier om hartaandoeningen te behandelen’, zei cardioloog Sek Kathiresan op X.
Hartaanval
De tien deelnemende patiënten kregen niet allemaal dezelfde dosis van het medicijn. Bij de drie patiënten die de hoogste dosis kregen, daalden de concentraties van LDL-cholesterol (LDL-C), dat gerelateerd is aan een verhoogd risico op hartaandoeningen, met 39 tot 55 procent.
Voorlopig blijven er echter vragen over de veiligheid. Een van de drie mensen die een hoge dosis kregen, kreeg een dag na de behandeling een hartaanval. Deze hartaanval hield mogelijk verband met de behandeling, maar de onderliggende ziekte zou ook een rol gespeeld kunnen hebben, zei Verve in een persbericht waarin de resultaten werden aangekondigd.
Potentie
Het bedrijf is van plan om meer kleine onderzoeken te doen met hogere doseringen in het Verenigd Koninkrijk en Nieuw-Zeeland. Als die goed verlopen, willen ze een groter, gerandomiseerd onderzoek uitvoeren. Dit zal meer bewijs leveren over de veiligheidskwestie.
‘Deze resultaten bevestigen onze hypothese dat een medicijn dat eenmalig de genen aanpast, de potentie heeft om een belangrijke en langdurige vermindering van LDL-C teweeg te brengen, zei Andrew Bellinger, wetenschappelijk directeur bij Verve, in het persbericht.
Basebewerking
De behandeling is gebaseerd op een variant van CRISPR-genbewerking die bekend staat als base-editing. De standaard CRISPR-techniek gebruikt een enzym om te knippen in het DNA in het genoom van cellen. Nadeel hiervan is dat dit kan leiden tot gevaarlijke mutaties.
Bij base-editing wordt het DNA daarentegen niet geknipt. In plaats daarvan kan het aangepaste CRISPR-enzym een DNA-base veranderen in een andere base, zonder te knippen. Dit vermindert het risico op ongewenste mutaties enorm, hoewel het dit risico niet volledig wegneemt.
Bij bijna alle CRISPR-behandelingen die nu bestaan moeten zorgmedewerkers cellen uit een patiënt halen, ze modificeren in een laboratorium, en ze weer terugplaatsen in het lichaam. Dergelijke gepersonaliseerde behandelingen zijn extreem duur.
Maar omdat CRISPR base-editing veiliger is, injecteert Verve de CRISPR-machinerie in het lichaam van patiënten. Dit doen zij in de vorm van zogeheten lipide nanodeeltjes met RNA’s erin, vergelijkbaar met mRNA in COVID-19-vaccins. Dat betekent dat de behandeling, als deze veilig bevonden wordt, goedkoper en breder inzetbaar kan zijn.
Eiwit uitschakelen
In het lichaam worden bijna alle lipide nanodeeltjes afgebroken door de lever. Met het RNA dat daaruit vrijkomt, maakt het lichaam het basebewerkende eiwit dat een gen uitschakelt. Dit gen codeert voor het eiwit PCSK9 dat een enzym afbreekt dat cholesterol uit het bloed haalt. Uitschakeling van PCSK9 verlaagt dus het cholesterol.
Sommige mensen hebben natuurlijke mutaties die PCSK9 uitschakelen. Daardoor hebben zij minder kans op hartaandoeningen zonder dat zij duidelijke nadelige effecten van deze mutaties ervaren.
Effectief
Ondanks het feit dat dit eerste onderzoek klein was, suggereert het volgens Bellinger wel dat de behandeling effectief is. Bij de patiënten die de hoogste dosis kregen, was er een grote verlaging van het cholesterol, terwijl er bij de patiënten die de laagste dosis kregen een veel kleinere of zelfs geen verandering was.
‘Het is een enorm belangrijke mijlpaal in dit onderzoeksveld’, tweette John Evans, directeur van Beam Therapeutics, een ander bedrijf dat werkt aan base-editing behandelingen.
