Volgens een analyse van Nederlandse neurowetenschappers bestaat de ziekte van Alzheimer uit minstens vijf verschillende subtypes. Artsen moeten toekomstige behandelingen hier mogelijk op afstemmen.

Nederlandse neurowetenschappers hebben een manier ontwikkeld om de subtypes van alzheimer te onderscheiden. Ze ontdekten dat de aandoening in minstens vijf verschillende varianten voorkomt. Mogelijk moeten die allemaal op een andere manier behandeld worden.

Bèta-amyloïde en tau

De ziekte van Alzheimer is een veelvoorkomende vorm van dementie. De aandoening ontstaat meestal op latere leeftijd. Alzheimerpatiënten hebben vaak last van klachten als geheugenverlies, taalproblemen of gedragsverandering.

Zoektocht naar een superpil tegen alle soorten slangengif
LEES OOK

Zoektocht naar een superpil tegen alle soorten slangengif

Onderzoekers van de Vrije Universiteit Amsterdam hebben voor het eerst een slangengifonderzoek uitgevoerd met kunstmatige blo ...

Ondanks het vele onderzoek naar alzheimer, hebben wetenschappers nog geen goede medicijnen of behandelingen gevonden voor de ziekte. Volgens geriater Marcel Olde Rikkert, hoofd van het Radboudumc Alzheimercentrum, komt dat doordat de huidige behandelingen te veel focussen op de eiwitten bèta-amyloïde en tau (zie kader ‘De alzheimereiwitten’ onderaan).

Alzheimer kan op allerlei manieren tot uiting komen in het brein. Zo spelen deze twee alzheimereiwitten in sommige patiënten bijvoorbeeld wel een grote rol, terwijl andere patiënten vooral last hebben van ontstekingen of lekkages in de zogeheten bloed-hersenbarrière. Ook een combinatie van meerdere factoren kan voorkomen. Om die reden denken veel wetenschappers dat de ziekte bestaat uit meerdere subtypes.  

Hersenvocht

Het is voor onderzoekers nog moeilijk om te bepalen welke subtypes er precies zijn. ‘Je kunt niet zomaar in de hersenen van levende mensen kijken’, zegt hersenwetenschapper Betty Tijms van het Alzheimercentrum Amsterdam. Tijms en haar collega’s kijken daarom niet naar de hersenen, maar naar het zogeheten hersenvocht. Dat is een vloeistof die door de holtes van het brein en het ruggenmerg stroomt. Eiwitten die betrokken zijn bij bijvoorbeeld de ziekteprocessen van alzheimer kunnen vanuit het hersenweefsel in het hersenvocht belanden.

Aan de hand van deze eiwitten proberen Tijms en haar collega’s af te lezen wat de verschillende subtypes van alzheimer zijn. Uit hun nieuwste onderzoek blijkt dat er ten minste vijf subtypes bestaan. Het team publiceerden hun resultaten in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Aging.

AI

De onderzoekers verzamelden hersenvochtmonsters van 609 mensen uit de biobank van het Alzheimercentrum in Amsterdam. Daarbij zaten ook controlemonsters van mensen zonder alzheimer.

Het team bepaalde de aanwezigheid van 3863 verschillende eiwitten in de monsters. 1058 daarvan leken gerelateerd aan de ziekte van Alzheimer. Sommige van deze eiwitten kwamen namelijk veel vaker voor bij mensen met Alzheimer dan mensen zonder de ziekte, andere juist veel minder vaak.  

Een zelflerende AI zocht vervolgens naar overlap tussen de verschillende monsters en verdeelde mensen met een vergelijkbare eiwitsignatuur in groepen. Het AI-programma kon uiteindelijk alle alzheimerpatiënten verdelen in vijf verschillende groepen. De onderzoekers ontdekten bovendien dat de patiënten in elk van die vijf groepen veel overeenkomsten hadden in hun genetische opmaak en klinische eigenschappen (zie kader ‘Vijf subtypes’).

‘In dat hersenvocht zien we allerlei processen waarvan bekend is dat ze een rol spelen bij de ziekte van Alzheimer’, zegt neurowetenschapper Pieter Jelle Visser van het Alzheimercentrum Amsterdam, die betrokken was bij het onderzoek. ‘Wat dit onderzoek laat zien is dat niet alle patiënten al die afwijkingen hebben, maar dat sommige de ene afwijking hebben en andere de andere.’

Medicijn

Het idee dat alzheimer verschillende subtypes heeft, is niet nieuw, zegt Tijms. ‘Maar wij kijken echt naar de biologische processen die daar mee te maken hebben’, zegt ze. ‘En dat is uiteindelijk wat je nodig hebt om erachter te komen welk medicijn kan werken bij een bepaald persoon’.

Verschillende subtypes kunnen namelijk anders op medicijnen reageren. Er zijn bijvoorbeeld behandelingen die antilichamen gebruiken om bèta-amyloïde op te ruimen, legt Visser uit. Als je schade hebt aan de bloed-hersenbarrière doet zo’n behandeling misschien meer kwaad dan goed. Er zouden dan meer antistoffen in het brein kunnen lekken dan bedoeld, zegt hij.

Helder onderscheid tussen subtypes biedt daardoor mogelijke oplossingen voor het gebrek aan goede behandelingen tegen alzheimer. ‘Er zijn een aantal medicijnen die farmaceuten niet langer onderzoeken, omdat er niet genoeg effect was of te veel bijwerkingen’, zegt Tijms. ‘We zien nu dat die medicijnen bij sommige subtypes misschien toch wel kunnen werken.’

Testen

De kans is groot dat alzheimerpatiënten in de toekomst tests zullen ondergaan om te bepalen welk subtype ze hebben, zegt Olde Rikkert. Maar het is nog de vraag of ze dan ingedeeld worden in een van de vijf subtypes uit het onderzoek van Tijms en Visser. In hun onderzoek gebruiken ze namelijk een testgroep die niet representatief is voor de hele alzheimerpopulatie, zegt Olde Rikkert. ‘Zij beginnen met een groep die heel sterk geselecteerd is op de aanwezigheid van bèta-amyloïde. Er zijn ook veel mensen die klinisch voldoen aan de ziekte van Alzheimer, maar geen bèta-amyloïde-kenmerken hebben. Die zitten niet in deze studie.’

De onderzoekers geven zelf ook toe dat het huidige onderzoek nog niet divers genoeg is om definitieve conclusies te trekken over alle subtypes. ‘Onze patiënten waren relatief jong, terwijl de meeste mensen alzheimer ontwikkelen als ze tachtig jaar of ouder zijn’, zegt Tijms. ‘Als we de groep groter en diverser maken, dan vinden we misschien wel meer subtypes.’

Daarbij kan het hersenvocht niet alles onthullen over alzheimer. ‘Er zijn nog veel meer eiwitten betrokken bij de ziekte die helemaal niet in het hersenvocht belanden. Dus we meten niet alles’, zegt Visser.

Olde Rikkert vraagt zich af of een eiwitanalyse überhaupt wel genoeg is om de subtypes te bepalen. Er kan bijvoorbeeld ook gekeken worden naar stofwisselingsprocessen of stoffen die werken rondom het DNA, zegt hij.

De alzheimereiwitten

Een veelvoorkomend ziekteverschijnsel in de hersenen van alzheimerpatiënten is de ophoping van de zogeheten alzheimereiwitten.

Bèta-amyloïde
Onderzoekers zien vaak dat het eiwit bèta-amyloïde samenklontert en kleine propjes (plaques) vormt tussen de hersencellen van alzheimerpatiënten. Deze propjes verstoren de communicatie tussen de cellen en veroorzaken schade aan het brein.

Tau
Het tau-eiwit zorgt er normaal gesproken voor dat voedingsstoffen efficiënt binnen een hersencel bewegen. In het alzheimerbrein zijn de tau-eiwitten vaak verkeerd gevouwen waardoor ze samen gaan klonteren (kluwen). Dit leidt tot de dood van de hersencel.

Vijf subtypes

Volgens de analyse van Tijms en haar collega’s is de ziekte van Alzheimer op te delen in minstens vijf verschillende subtypes.

1. Mensen met het eerste subtype hebben in hun hersenvocht vaak hogere niveaus van eiwitten die te maken hebben met neuroplasticiteit. Dat is het vermogen van het brein om zichzelf te veranderen of te herstellen. Ook hebben deze mensen vaak genetische eigenschappen die er mogelijk voor zorgen dat het immuunsysteem in het brein minder goed werkt.  

2. Mensen met subtype twee hebben vaak hogere niveaus van eiwitten die te maken hebben met de activatie van het immuunsysteem in het brein. De onderzoekers denken daarom dat het immuunsysteem bij deze mensen misschien te actief is. Het viel ook op dat het hersenweefsel sneller wegsterft in deze groep, in vergelijking met andere subtypes.

3. Mensen met subtype drie hebben vaak heel veel tau-kluwens (verkeerd gevouwen tau-eiwitten), maar juist verrassend lage niveaus van het eiwit bèta-amyloïde. Mogelijk hebben deze mensen problemen met de manier waarop eiwitten in de hersencellen vormen.

4. De eiwitten in het hersenvocht van mensen met subtype vier wijzen erop dat er problemen optreden bij de plexus choroideus. Dat is de hersenstructuur die het hersenvocht maakt.

5. In het hersenvocht van mensen met subtype vijf zitten vaak verdacht veel eiwitten die normaal alleen in het bloed voorkomen. Dat suggereert dat de bloed-hersenbarrière – een rij cellen die heel nauw reguleert wat er wel en niet in het brein mag komen – bij deze mensen lekt.